El receptor nuclear NOR-1 és clau per a la supervivència de les cèl·lules a la hipòxia

Barcelona, 6 d'octubre de 2009. En la recerca liderada pel Dr. José Martínez-González, del Centre d'Investigació Cardiovascular (CSIC-ICCC) de Barcelona, es va observar que els nivells d'expressió de NOR-1 s'associen positivament amb una major resistència a la mort cel·lular programada (apoptosi) provocada per la hipòxia. En l'estudi, publicat en la revista Molecular and Cellular Biology, es descriu el mecanisme a través del qual NOR-1 actuaria com mediador entre el factor induïble per hipòxia (HIF-1) i la proteïna antiapoptòtica cIAP2 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2).

Estudis experimentals i clínics indiquen que la hipòxia juga un paper fonamental en la patogènesis d'una varietat de malalties com la cardiopatia isquèmica, trastorns hematològics i pulmonars i el càncer. La resposta a la hipòxia està intervinguda fonamentalment pel factor de transcripció HIF-1. HIF-1 modula una varietat de gens que de forma coordinada regulen l'activitat cel·lular i controlen la formació de nous vasos (angiogènesis) necessària per a assegurar el subministrament d'oxigen i nutrients als teixits que sofreixen isquèmia. En les lesions ateroscleròtiques existeixen àrees de baixa concentració d'oxigen, com s'ha demostrat amb l'ús de marcadors d’hipòxia. De fet, en la paret vascular la immunoreactivitat per a HIF-1α augmenta de forma paral·lela a l'engreixament de l'íntima arterial, i s'ha observat que els tractaments farmacològics que inhibeixen el desenvolupament de lesions ateroscleròtiques també redueixen els nivells de HIF-1α en la paret arterial. Per tant, la hipòxia sembla essencial en el remodelat vascular associat al desenvolupament de les lesions ateroscleròtiques.

En aquest treball, s'ha investigat el paper del factor de transcripció NOR-1 com possible mediador de la resposta de supervivència desencadenada per la hipòxia. NOR-1 és un gen de resposta primerenca induït per diferents estímuls. L'equip del Dr. Martínez González va trobar que la sobre-expressió de NOR-1 redueix l’apoptosi de les cèl•lules endotelials sotmeses a hipòxia, mentre que la seva inhibició augmenta significativament la proporció de cèl·lules que experimenten apoptosi. L'augment de l'expressió de NOR-1 es deu a l'activació de la via PI3K/Akt/mTOR per la hipòxia i a la consegüent estabilització de HIF-1 que augmenta la taxa de transcripció de NOR-1 a través de la seva unió a un element de resposta a hipòxia (HRE) present en el seu promotor. A més, les dades obtingudes en cèl·lules cultivades en un mitjà pobre en factors de creixement suggereixen que NOR-1 podria jugar també un paper en la supervivència cel•lular en condicions fisiopatològiques no necessàriament associades amb la hipòxia.

Recentment s'ha descrit la inducció de NOR-1, i altres membres de la família NR4A en teixits que pateixen isquèmia. Els nostres resultats impliquen a NOR-1 essencialment en la regulació de la resposta adaptativa que permet a les cèl·lules endotelials sobreviure quan sofreixen estrès per isquèmia / hipòxia. Aquest efecte es deu, almenys en part, a l'augment dels nivells de la proteïna antiapoptòtica cIAP2 que ve regulada per NOR-1. En canvi, Nur77, receptor NR4 que també s'indueix per hipòxia, intervé sobretot en la formació de nous vasos. Per tant, la regulació per hipòxia dels receptors NR4A sembla fonamental per a preservar la viabilitat cel·lular i promoure l’angiogènesis, procés necessari per a assegurar l'aporti d'oxigen i nutrients als teixits sotmesos a isquèmia.

Segons el Dr. Martínez-González “es necessiten més estudis per a determinar com NOR-1 i altres factors cooperen amb HIF-1 en la regulació de l'adaptació de les cèl•lules a la manca relativa d'oxigen. En la mesura que coneguem millor la xarxa d'interaccions entre aquests factors, estarem més capacitats per a actuar sobre ells, ja sigui per a potenciar-los, el que pot ser important per a incrementar la supervivència cel·lular i eventualment l’angiogènesis en àrees de teixit infartat; o bé per a inhibir-los, com seria necessari per a endarrerir o detenir el creixement de tumors sòlids”.

Enllaços

• Article original

Más comunicats d'aquest projecte